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免疫细胞有偿存储行业合规发展的法律思考
文章导读
近年来，伴随全球多款CAR-T细胞治疗产品获批上市，免疫细胞治疗时代的号角已吹响。作为免疫细胞治疗产业链上游的细胞存储行业，也迎来了新的发展机遇，国内免疫细胞存储市场规模快速增长。
尽管细胞存储属细胞治疗产业链中最为成熟部分，但与产业链中游的药物研发及下游的治疗与应用领域相比，细胞存储环节监管规则的完善程度相对不足，因此在行业合规发展问题上尚有不少可作探讨的空间。本文拟重点分析免疫细胞有偿存储业务链条核心环节（包括细胞库资质准入、细胞采集、出库应用等）监管要求及合规风险，藉此提出对免疫细胞存储商业化运营模式持续合规发展的法律思考。
文章关键词：细胞库、细胞存储、免疫细胞有偿存储、资质准入、合规体系
一、免疫细胞存储资质准入合规体系
我们探讨免疫细胞存储合规问题，资质准入无疑是整个合规体系的逻辑起点。免疫细胞存储的资质准入，核心是厘清设立免疫细胞库，开展细胞长期贮存业务的行政审批要求。
回顾我国细胞存储行业发展历程，干细胞一侧的起步及监管规则制定相对早于另一侧的免疫细胞，采取两侧结合对照分析方法更有利于客观反映细胞存储法律监管体系全貌及挖掘免疫细胞存储合规发展的重点所在，因此，我们首先从细胞存储行业层面（涵盖干细胞和免疫细胞两大重要分支）探讨资格准入整体规则体系，再而回归免疫细胞有偿存储赛道进一步解析该领域资质准入合规现状及问题思考。
（一）细胞存储行业资质准入
1.细胞存储和细胞库
细胞存储，通常是指从血液或其他组织样本中分离、提取特定类型的健康细胞，利用深低温技术进行长期冻存，使细胞处于“休眠”状态且活性不会被破坏，待需要时可供复苏应用。细胞库，则是规模化、长期贮存细胞的设施的统称。
2.细胞存储资质准入现行规则体系
考虑到我国现行法律监管框架下细胞存储的资格准入与细胞库存储细胞的类型、用途和细胞库营利属性等因素密切关联，基于以上三个维度的结合，并依据我们目前了解到的细胞库实例，我们倾向认为，理论上可将细胞库细分为干细胞公共库（临床诊疗用）、干细胞公共库（科研用）、干细胞自体库、免疫细胞公共库（科研用）、免疫细胞自体库及其他科研用细胞库六种类型[1]，并对其资质准入规则要求汇总如下：
3.分析说明
关于上表所述细胞库分类体系，我们认为有以下几点需要补充说明：
（1）我们采取干细胞库和免疫细胞库分别条陈的方式，主要是为了对照展示各自资质准入的具体适用规则；但回归实务领域，由于干细胞和免疫细胞从采集到存储再到出库应用的流程和操作基本相似，所以实践中除单一存储类型细胞库外，不少细胞库采用干细胞存储和免疫细胞（或其他成体细胞）存储并存的综合细胞库模式（如上图所示中关村生命银行）。
（2）我们区分临床诊疗用途和科研用途，主要基于《人类遗传资源管理条例》（“人遗条例”）对细胞库保藏资质规则设定的考虑，因《人遗条例》明确规定仅适用于“科学研究”领域[2]，故尚未进入商业化应用阶段（即药品注册上市及医疗技术临床应用）的医学研究/试验或其他非医学科研所涉及的含有人类遗传资源的细胞长期存储原则上应适用《人遗条例》作为资质准入的依据。
（3）针对“临床治疗用”公共库，我们只描述了干细胞一侧，免疫细胞一侧缺失，主要基于以下考虑：
其一，国内干细胞治疗一侧实际仅造血干细胞这一分支作为限制类医疗技术进入临床应用，其他类型干细胞治疗技术的临床应用之路尚未打通，且干细胞治疗药物仍处临床试验研发阶段（具体可参考我们此前发表的《细胞治疗法律监管体系研究及合规动向关注问题浅析》一文），故当前用于临床诊疗的干细胞公共库只有全国7家持有特殊血站资质的公共脐血库。
其二，免疫细胞治疗一侧虽已有T淋巴细胞这一分支成功注册上市CAR-T细胞治疗产品，但均属自体细胞疗法，在异体免疫细胞临床应用转化尚未实现的前提下，我们倾向认为临床诊疗用免疫细胞公共库的提法暂停留在理论层面。此外，与临床移植所需的稀缺性资源（造血干细胞）相比，免疫细胞来源相对广泛，未来临床诊疗用免疫细胞是否有可能出现类似于脐血库/骨髓库类型的专库，尚待时间验证。
其三，我们理解，科研用途与临床诊疗用途之间的界限是动态的、相对的，随着细胞治疗技术的突破和发展，在将来更多科研成果实现临床应用转化的情况下，在符合细胞供体知情同意的前提下，科研用公共库的细胞原则上亦可用于临床应用。
（4）上表所列“其他科研用细胞库”，主要指目前国内存在的众多由医疗机构、科研机构、高等院校自建的科研用生物样本库，其中不乏干细胞、免疫细胞的样本存储，此类样本库既有平台共享类型，也有封闭运作类型。基于建库主体属于事业单位或民办非企业单位，非共享型生物样本库从性质上说属“公库”而非“公共库”，而共享型生物样本库应可纳入科研用公共库范畴。根据《人遗条例》及《中国人类遗传资源保藏审批行政许可事项服务指南》，此类样本库如涉及“从事中国人类遗传资源保藏活动、为科学研究提供基础平台”（不包括实验室检测后按照法律、法规要求或临床研究方案约定的临时存储行为），理论上应取得科技部批准的保藏资质方为合规。我们检索了“科技部政务服务平台”网站“结果查询”一栏（https://fuwu.most.gov.cn/html/jcxtml/20181201/2837.html?tab=jgcx），经初步统计，2016年1月至2023年5月期间，科技部合计批准人遗资源保藏资质申请310余件，其中绝大多数是由医疗卫生机构设立的生物样本库/生物样本资源库。
（5）当前，干细胞/免疫细胞自体库基本由企业实际运营，为便于与下文免疫细胞自体库资质准入作参考对照，我们对企业所建细胞库保藏资质获批情况一并进行整理并汇总如下：
（备注：根据网络公开资料整理）
（二）免疫细胞有偿存储资质准入
1.现行监管规则
如前所述，针对免疫细胞有偿存储（免疫细胞自体库）的资质准入，国家层面尚未有出台专门的监管规则，因此，针对“单独设立自体库是否需要强制性资质审批”这一问题，目前从实操层面的回答为“否”，具体说明如下：
（1）我国现行法律体系未有专门针对细胞库行政审批事项的权责规定。我们曾致电北京12345政务服务热线咨询核实关于细胞库设立资质问题，得到以下回复：脐带血造血干细胞库的设置由国家卫健委批准，脐带血造血干细胞库的特殊血站执业许可审批权限在北京市卫健委，医学检验实验室的医疗机构执业许可则由区级卫健委审批，市场监督管理一侧的审批事项目前仅限于工商登记，除此以外，工商和卫健部门当前尚未有专门针对细胞库行政审批事项的权责规定。
（2）现阶段，自体免疫细胞存储的性质既非“临床诊疗”、亦非“科学研究”，尤其以“改善亚健康”、“提升免疫力”或“抗衰”等保健目的“自体免疫细胞回输”更是“名分未定”（未取得药品注册/医疗技术临床应用合法身份），游离于临床诊疗和科学研究之外的免疫细胞自体库的资质管理，直接归口科技系统或卫健系统监管并不完全匹配。
2.免疫细胞自体库资质准入合规思考
我们理解，当前我国细胞治疗产业整体仍处起步阶段，尽管细胞存储行业相对成熟，但除商事登记和相关技术资质作为自体库从业门槛外，从行业健康可持续发展为计，是否需要引入行政资质审批事项，确有商榷探讨空间。我们从公开渠道检索发现，尽管当前自体库未有资质准入强制性行政许可规则，但国内规模较大的免疫细胞存储机构往往持有多项资质（汇总整理如下图），且基本反映出以下三方面共性：
（备注：根据网络公开资料整理）
其一，细胞库获批资质通常以国家或地方产业政策支持、产业发展扶持为前提，资质申请人需符合国家或地方层面政策法规等设定的条件或要求，有特定准入门槛。
其二，资质授予主要涉及发改、科技、卫健、药监四大系统，其中发改部门审批资质主要归口产业管理，科技部门审批资质归口科研管理，卫健部门审批资质归口临床医疗管理，而药监部门审批资质归口药品管理；主管审批部门职权职能不同，原则上细胞库获批权限以及对应获批业务属性也会有所不同。
其三，规模较大的细胞库往往按“公自一体”[3]模式运营，以公共库资质为依托，并行发展自体库业务，资质共享。公共库通常承担临床科研创新、第三方平台服务、产业孵化等主要职能，而自体库往往服务于社会个体健康管理需求并可取得相应收益。
借鉴以上，针对免疫细胞自体库资质准入合规发展方向，我们倾向认为：
（1）在国家层面监管规则尚未统一明确的情况下，争取获得地方性资质许可加持，有助于降低未来资质准入规则变化带来的合规风险。
（2）“公自一体”、以公共库资质为依托的自体库业务模式应以公共库资质为限。如公共库并未取得/未满足自行采集样本资质条件，自体库原则上亦不应实施该类涉临床医疗的行为。
（3）规模较大的细胞库可考虑建立和健全自身专业委员会职能职责，对包括但不限于开展细胞有偿存储涉及的伦理道德问题、生物样本采集和使用方案的科学性问题以及生物安全政策和安全操作规范等问题进行评估和审查，有效管控合规风险。
二、免疫细胞有偿存储业务操作合规体系
（一）免疫细胞有偿存储业务流程
当前，免疫细胞自体库主要通过采集存储人外周血样本，分离提取免疫细胞种子细胞（需满足一定检测标准要求）进行冻存，待需要时进行复苏和出库使用。免疫细胞有偿存储的业务链条通常包括样本采集、冷链运输、样本检测[4]和种子细胞制备、冻存、入库、复苏、出库等环节；除免疫细胞存储基础服务外，细胞库往往还可以提供细胞复苏后的培养、扩增和制剂制备等配套服务。
（二）免疫细胞自体库样本采集合规体系
如前所述，尽管健康个体的自体免疫细胞商业应用转化路径目前尚未打通，但自体免疫细胞存储的根本目的还是为未来万一出现的自身健康问题乃至重大疾病“未雨绸缪”，因此，要实现“存储端”与 “临床诊疗端”的合法有效对接，作为制剂核心组分的细胞本身，其来源合法性无疑是整个临床诊疗体系合规的起点和基础保障。我们理解，样本采集机构、采集人员的资质是否合法，采集操作流程是否符合相关技术标准和规范，整个样本采集的质量管理是否符合药品/医疗技术监管规则对细胞来源的要求等因素，直接影响着细胞存储目的最终能否实现。
1.免疫细胞自体库样本采集机构和人员的资质准入规则体系
现阶段我国法律法规监管体系中未有针对免疫细胞自体库血液样本采集的强制性普适规则，对于游离在“临床诊疗”和“科学研究”之外的以“存储健康”为目的的免疫细胞存储，关于样本采集资质的探讨，我们认为至少可借鉴以下三个维度的资质准入规则：
（1）CDE药品监管规则层面——《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》（2022年5月发布，以下简称“指导原则”）关于治疗用免疫细胞的获取规则
《指导原则》第五条（生产用物料）第1.1.1项（供者来源的生产用细胞）明确规定，为了保证供者细胞质量满足生产要求，需对负责细胞/组织采集的医疗机构进行评估和审核，选择具有相关资质的医疗机构作为供者细胞/组织获取的机构，建立合作医疗机构名单，制定相应的细胞采集操作规范，并鼓励签订相关质量协议，同时定期对医疗机构采集供者细胞/组织和临床应用细胞终产品的质量情况进行回顾分析和评估。
由此可见，药品监管体系下，具备相关资质的医疗机构是免疫细胞采集的合格主体。
（2）地方技术规范监管规则层面——《人类血液来源免疫细胞库建设与管理规范》（SZDB/Z 185—2016，以下简称“深圳地标”）关于科研用免疫细胞公共库的细胞采集规则
我们认为，在科研用免疫细胞库获取细胞来源合法性的问题上，《深圳地标》第7.1款设定的规则具有相当借鉴意义，具体如下：
7.1 样本的采集
7.1.1 血液样本的采集应符合《血站基本标准》中血液采集的相关规定。
7.1.1.1 样本提供者须做血液初、复检，合格后方能采用。采血人员应具有资格证书，培训考核合格者方能上岗。
7.1.1.2 采集过程应符合无菌操作规程，所使用的一次性注射器、采血袋等耗材必须是有效期内的。
7.1.1.3 采血人员采集时应轻摇血液，防止凝血或溶血。
《深圳地标》并不涉及细胞库行政审批资质准入相关规定，但在技术规则层面对人类血液来源免疫细胞库（科研用）的建设和管理提出明确要求，包括但不限于：细胞库需设立伦理审查委员会（负责建立细胞库的伦理准则和相应的伦理操作规范，对相关伦理问题进行审查和评价）、科学审查委员会（负责对生物样本采集和使用的方案进行科学性审查）和生物安全评审委员会（负责细胞库的生物安全政策和安全操作规范的审查），血液样本采集和运输执行血站管理模式等，很大程度上反映出对免疫细胞库的技术监管规则趋于遵循医疗卫生机构操作规范。不难看出，《深圳地标》的规则体系从医学伦理、科学性、生物安全性等多角度对科研用免疫细胞来源合法进行规范，为后续医学科研向医学临床应用转化路径打通后细胞从存储到使用的合法有效衔接预设了合理必要的基础铺垫。
（3）细胞库质量管理自律规范层面——中国医药生物技术协会《细胞库质量管理规范》（CMBA/T 006-2017，2017年10月19日实施，以下简称“管理规范”）关于细胞采集的规定
《管理规范》中针对细胞采集和细胞来源的规定，主要体现为以下三个条款：
4.1.4 如涉及委托其他机构进行采集、培养、检验、运输或废弃物处理等工作，应建立并实施对所委托工作的质量管理体系。
4.6.7 贮存细胞的记录应包括但不限于接收记录、培养记录（如适用）、分装记录（如适用）、冻存记录、检验记录、贮存细胞的入库放行记录、出库批准记录，细胞来源机构提供的记录（如采集记录、供体健康筛查等）、关键物料设备的供应方提供的记录（如质量分析报告等）、物料的检测记录、细胞库与合作方或者客户之间的协议等。
6.1.1 应对细胞的来源机构（含采集机构、制备机构或提供机构）的资质进行评估，评估内容包括但不限于：
a) 应确认来源机构得到授权、指定、许可、注册或认证，可以提供细胞；
b) 应确认提供细胞的操作人员已经过培训，如适用，还应有合格资质；
c) 如来源细胞是经过采集获得，应确认采集过程满足细胞库的质量要求；
d) 如来源细胞是经过制备获得，应确认制备过程符合相关规范和细胞库的质量要求。
我们理解，《管理规范》提出的对细胞来源机构（采集机构）的资质要求，应同样适用于委外采集和细胞库自行采集。由于血液样本的采集必须由有采血资质的医护人员执行，而我国现行医疗监管规则对医护人员的执业机构和场所有严格的规定，我们倾向认为，如细胞库本身并未取得医疗卫生机构执业许可无法满足医护人员多点执业要求，原则上只能采取委托第三方医疗卫生机构提供采集服务，由该医疗卫生机构指派的医护人员到指定地点提供采集服务。
2.免疫细胞有偿存储细胞采集合规思考
据了解，目前免疫细胞有偿存储机构的细胞采集方案主要分三种情形：（1）细胞库现场采集；（2）指定医疗机构采集；（3）上门采集。
结合前述分析，我们倾向认为，无论采取何种采集方案，血液样本采集机构应为医疗卫生机构，采集人员应系持有合法采血资质的医护人员。那么，针对自体免疫细胞有偿存储这类“非诊疗”、“非科研”性质的样本采集需求，如何与医疗卫生机构合法有效开展委托合作，应是采集业务合规重点所在。我们倾向认为，由相关伦理委员会（医疗卫生机构的医学伦理委员会或细胞库内设伦理委员会）对样本委托采集涉及的伦理问题、样本采集和使用的方案的科学性等问题提供审查意见，有助于从根源上保障细胞来源合法性，增加业务合规砝码。
（三）免疫细胞自体库样本出库合规体系思考
考虑到当前自体免疫细胞存储行业发展尚处起步阶段，现下细胞库的发展仍以扩大存储规模的“入库”业务为主，且由于除CAR-T细胞治疗产品外的免疫细胞临床应用转化尚未打通，因此，我们对于免疫细胞自体库样本出库合规体系的探讨，主要集中于出库规则的法律风险分析。
据了解，目前免疫细胞有偿存储机构的细胞出库方案主要分两种情形：（1）遵临床医嘱；（2）根据存储人自身要求。
我们理解，在现阶段免疫细胞临床应用转化尚未实现的前提下，“遵医嘱”的出库规则虽相对宽泛，且目前实操层面对于如何实现“存储端”与“诊疗端”的衔接尚无明确规则，但结合细胞存储行业发展现状，确属相对合理的规则设定。我们认为，除去技术层面对细胞质量的把控，就法律层面而言，细胞出库业务合规体系的关键，在于知情同意的严格有效执行。细胞库有义务明确告知存储人，细胞出库应用的技术和法律规则要求，尤其针对后者，建议明确告知，当前以“保健”为目的细胞回输尚不合法，而仅有资格的医疗机构按照药品/医疗技术监管规则开展的“免疫细胞回输”方为合法合规，因此，任何可能违反前述合规红线的存储细胞出库应用，存储人需自担责任与风险。当然，除知情同意外，我们认为，对于具备相应条件和基础的细胞库，可参考《深圳地标》建立出库前的伦理审查和出库后的跟踪随访制度，多维推进出库合规管理。
三、结语
正如《细胞库质量管理规范》引言所述，只有确立了安全、规范、稳定、可追溯的细胞库的管理，才能从源头保证整个细胞治疗产业的规范性和安全性。我们理解，行业源头的规范，资质准入制度确立是核心，质量监管规则出台是保障。从促进和保障免疫细胞有偿存储行业健康可持续发展的目标出发，我们期待国家层面及早出台针对细胞库资质准入及技术质量监管的统一规则，筑牢细胞治疗产业上游的合规堡垒，消除违规存储和应用乱象。
注释
1. 现阶段，我国各类细胞库中存储细胞类型主要为干细胞、免疫细胞和其他成体细胞（如皮肤成纤维细胞等），存储细胞用途主要可分为临床诊疗用途、科研用途和自体用途；细胞库根据其营利属性可分为公益性细胞库（公库）和商业性细胞库（私库），而公库又可细分为平台型公库（即公共库）和非平台型公库。
2.《人类遗传资源管理条例》第3条规定：采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当遵守本条例。为临床诊疗、采供血服务、查处违法犯罪、兴奋剂检测和殡葬等活动需要，采集、保藏器官、组织、细胞等人体物质及开展相关活动，依照相关法律、行政法规规定执行。
3.事实上，“公自一体”模式最早应用于脐血库运营。全国仅有山东、北京、上海、天津、广东、浙江、四川七家脐血库持有特殊血站合法资质，目前除广东省脐血库直接隶属医疗机构内部管理外（注：广东省脐血库系广东省妇幼保健院分支机构，由广东省妇幼保健院管理），其余6家脐血库实际采取公私共建，由企业一方负责运营的模式，其中：上海市脐血库由上海市干细胞技术有限公司（上海聚康生物科技发展有限公司持股70%，上海市红十字会持股20%，上海市血液中心持股10%）负责运营；北京市脐血库由北京佳宸弘生物技术有限公司和北京大学人民医院联合建立，由前者负责运营；浙江省脐血库依托浙江省血液中心于2001年5月14日开始筹建，由浙江绿蔻生物技术有限公司负责运营；天津市脐血库由协和基因工程有限公司（中源协和细胞基因工程股份有限公司持股85,07%，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）持股14.93%）负责运营；山东省脐血库由山东省齐鲁干细胞工程有限公司和山东大学齐鲁医院共同组建，由前者负责运营；四川省脐血库隶属于四川新生命干细胞科技股份有限公司，中国医学科学院输血研究所为股东之一。脐血库主要通过以干细胞存储公共库为依托，“公自一体，以自养公”，解决细胞库建设和运转的经费问题。
4.免疫细胞储存前正常需进行病毒检测、病原菌检测、免疫细胞亚群情况检测、免疫细胞数量和活率检测等，只有符合特定质量标准和要求的种子细胞才可以用于后续冻存。
