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医疗和生命科学行业观察（一）：细胞治疗法律监管体系研究及合规动向浅析
近年来，细胞和基因治疗成为世界范围内生物医药领域发展最快、最前沿的领域之一。很多国家政府认识到细胞和基因治疗产业的广阔应用前景，并将其纳入生物医药领域重点支持和发展的方向。我国近年来细胞和基因治疗相关的临床研究数量快速增加，成为世界上临床研究热度最高的国家之一1。
与传统医学治疗相比，细胞治疗具有其自身特殊性和风险性，有效的法律监管对于引导和保障细胞治疗产业的规范健康发展及患者利益保护至关重要。自上世纪90年代细胞治疗被纳入我国卫生健康及药品管理“双轨”监管范围以来，近30年间，国家相关主管部门陆续出台了30多件与细胞治疗相关法律法规，初步建立起我国细胞治疗法律监管体系，对推动我国细胞治疗快速发展及加快国内细胞和基因治疗产品的研发上市发挥着重要作用。
本文对我国现阶段细胞治疗领域法律监管体系进行了分层汇总梳理，并在此基础上就现行监管体系建设和完善的新动向和合规关注提出思考。
文章关键词：细胞治疗法律监管、细胞治疗双轨制、细胞治疗、基因治疗、医疗和生命科学
一、“双轨制”模式下的细胞治疗监管法律体系
由于细胞治疗的分类复杂，不同产品的生产制备和风险获益差异较大，各个国家在实际的临床转化应用中都存在类似医疗技术和药品的路径2。我国细胞治疗法律监管同样采用“双轨制”模式，申言之，鉴于细胞产品的非常规药品属性，以申报新药申请（NDA）为目的的细胞治疗产品注册制与临床研究为目的的细胞治疗临床研究备案制形成双轨制，即同一细胞治疗存在分别从两条平行路径切入临床研究的管理模式3。
本文分别从技术监管、伦理监管、宏观监管层面对细胞治疗领域双轨模式下适用法律法规汇总分析如下：
（一）技术法规监管层面的“双轨”监管体系
1、法律监管体系现状分类汇总说明
在卫健委监管层面，细胞治疗经历了从最初“第三类医疗技术”到“限制类医疗技术”的监管口径转变，现阶段细胞治疗暂止步于非注册临床研究（IIT）阶段（造血干细胞除外，作为限制类医疗技术的异基因造血干细胞移植技术已打通临床应用转化实现商业化应用），因此，我们按“临床研究”和“临床应用”两大板块对现行技术监管法规进行分类汇总。
在CFDA监管层面，细胞治疗产品纳入药品监管体系，因此，我们遵循药品监管“5G”体系（GLP、GCP、GMP、GSP、GVP）按产品开发流程分“非临床试验”、“临床试验”、“新药上市申请”、“注册上市”四大板块进行分类汇总。
我们将细胞治疗双轨监管主要适用法律法规相应汇总整理如图1（特殊说明：为突出双轨模式下两条监管路径主要法律法规体系的发展脉络和相互对照，由卫健委和CFDA联合发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》、《干细胞临床管理办法试行》等规定并未在“药品”一侧重复列出）。
2、重要概念说明及延展分析
为便于对图1所列细胞治疗领域相关法律法规适用的清晰理解，我们就相关重要概念的理解及区分作如下简要说明：
（1）“体细胞”、“干细胞”及“免疫细胞”相关法律法规适用范围的理解
基于立法技术一致性，我国现行细胞治疗法律监管体系中，“体细胞”的概念范围通常可理解为等同于“细胞”，外延包含“干细胞”和“免疫细胞”，不包括生殖细胞；除另有说明“干细胞”和/或“免疫细胞”适用特殊专门规定，否则“体细胞”相关法规适用范围涵盖干细胞和免疫细胞。以《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）征求意见稿》为例，其第31条规定“有专门管理办法的体细胞治疗按照现行规定执行”，结合该征求意见稿的官方解读，“干细胞临床研究等有关工作仍然按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》的规定执行”，即干细胞的临床研究执行现有单行规定，而干细胞的临床转化应用仍应遵循该征求意见稿关于临床应用转化的相关规则。
（2）“细胞治疗”和“细胞治疗产品”
“细胞治疗”/体细胞治疗：是指应用人的自体、异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。需要说明的是，目前并未检索到我国现行细胞治疗适用法律法规对“细胞治疗”的直接界定，但结合前述关于“体细胞”在立法技术中的科学范围界定，我们认为，“细胞治疗”的定义可参考原卫生部药政管理局发布的《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》及CFDA发布的《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》相关表述规定，对应如上，但我们对于现行医疗技术监管口径下活细胞的来源是否包含异种（非人体）细胞的问题尚存疑问有待进一步研究，此处暂按前述援引法规界定。
“细胞治疗产品”：依据CFDA发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。
需要强调的是，作为医疗技术监管的细胞治疗方法实际同样涉及细胞制剂使用，依现行监管体系，医疗技术监管口径下的干细胞临床研究应当符合GCP要求，干细胞制剂（仅限人源性细胞来源）的制备应当符合GMP的基本原则和相关要求，可以理解为与药品监管口径下的干细胞治疗产品理论上采取“同质化”管理；而针对医疗技术监管口径下的其他体细胞临床研究的法律适用问题，原卫生部1994年发布的《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》和原卫计委联合CFDA于2014年共同发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》并未能提供清晰、明确指引，中国医药生物技术协会2016年10月10日发布的《免疫细胞制剂制备质量管理自律规范》作为行业自律文件无强制效力且涵盖领域有限；实际上，除2021年10月1日发布试行的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》所试点地区（北京市、上海市、广东省和海南省）可依据该管理办法第47条将“非产品研制的体细胞临床研究参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》管理”外，非试点地区的其他体细胞IIT的监管实际留白。双轨制下常受质疑和诟病的IIT与IST“双标”管理问题，常被认为是现行监管漏洞所在，而本文第二部分探讨的监管合规动向提及的“风险分级、准入分类”管理应用正是指向漏洞解决的途径探索。
（二）伦理监管层面的“多轨”监管体系
涉及人的生物医学研究在实施前进行伦理审查，即伦理先行，是包括我国在内的全球医学伦理准则和规范治理的要求4。伦理规范是保证患者安全和利益的首要任务，也是细胞治疗产业化前进道路上的关键点和难点之一5。我国细胞治疗的伦理监管尚处探索发展阶段，现行伦理规范体系包括：
1、卫生健康主管部门单独发布的伦理规范，包括《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》（2007.01.11实施）、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（2016.12.01实施）及《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》（最新版本为2020版）。
2、药品监管部门发布的GLP、GCP、GVP三大管理规范项下的伦理规则和要求，以及与之相关的包括但不限于《纽伦堡法典》（1947年）、《赫尔辛基宣言》（1964年）和《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》（1993年发布，2002年、2016年修订）等相对公认的国际伦理准则和国际共识。
3、科技部与原卫生部联合发布的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》（2003.12.24实施）。
4、中共中央办公厅、国务院办公厅联合发布的《关于加强科技伦理治理的意见》（2022.03.20 实施）。
（三）宏观监管体系
除前述技术和伦理法律法规体系外，包括《人类遗传资源管理条例》（2019.07.01 实施）、《生物安全法》（2021.04.15 实施）及《科学技术进步法》（2022.01.01 实施）等大法新规亦有针对细胞治疗技术和伦理规范的专门规定，构成细胞治疗法律监管体系的核心上位依据。
二、细胞治疗监管发展方向及新规动向合规关注分析
按目前理论和实务界较多提及的观点，细胞治疗领域实行国际通行的“风险分级、准入分类”管理，以及双轨体系下同类同级细胞制剂产品执行“同质化”管理，是解决细胞治疗领域现行管理体系争议问题的有效路径。
（一）“风险分级、准入分类”管理模式借鉴及新规动向
“风险分级、准入分类”是美欧日等发达国家监管机构普遍采取的细胞治疗产品监管模式，是“基于基因和细胞治疗产品的特殊性，初步建立了一套特殊的管理体系、政策指南和其他相应措施。美国将基因和细胞治疗产品归类于细胞、组织或基于细胞、组织的产品（Human Cells，Tissues，or Cellular or Tissue-based Products，HCT/Ps）。HCT/Ps是指‘含有人体细胞或组织，或由人体细胞或组织构成的产品，这些产品用于植入、移植、注入或转移至人体内’，属于人类细胞和组织类产品的范畴。依据HCT/Ps风险性的高低，FDA将其管理分为两大类：高风险类PHS 351产品与低风险类PHS 361产品，前者由美国生物制品评价与研究中心（CBER）统一负责审批，后者则可以在医院直接进行临床应用。欧盟于2007 年颁布《先进治疗产品法规》（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMP），并成立了先进疗法委员会，负责基因和细胞治疗产品的监管和咨询。同时，根据《先进治疗产品法规》中的‘医院豁免’条款，‘为特定患者定制的ATMP产品’无需取得药品上市许可，即可在医院内使用，但必须符合该条款下所有要求时方可适用。日本对于细胞治疗、基因治疗、组织工程等再生医学产品作为独立于药物、医疗器械之外的单独分类进行监管，并为其上市申请提供了创新性的快速审评通道。”6
我国细胞治疗领域对国际通行的“风险分级、准入分类”管理模式借鉴，按国内相对主流观点，即“对于 ‘风险最小化’的细胞治疗（如造血干细胞移植、成分输血细胞治疗等）作为‘限制性医疗技术’准入；对于大于‘风险最小化’的中高风险细胞治疗（如体外扩增、诱导、修饰、非同源使用等的细胞治疗），均按药品注册程序准入7”。
我们关注到，中国（天津）自由贸易试验区管理委员会于2022年12月5日发布了《中国（天津）自由贸易试验区联动创新示范基地（基因与细胞治疗）建设实施方案》（“方案”），该方案“指导思想”部分明确表述为：以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，深入落实党中央、国务院和天津市委、市政府决策部署，落实《中国（天津）自由贸易试验区条例》第二十七条关于“自贸试验区内医疗机构根据自身的技术能力，按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究”的内容，充分发挥自贸试验区先行先试优势、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）细胞治疗“国家队”优势，坚持小切口推进，坚持底线思维，在有效防控风险的条件下，在基因与细胞治疗领域开展改革试点，对标国际通行做法和标准，率先尝试基因与细胞治疗“风险分级、准入分类”管理，建立基因与细胞治疗应用监管链和细胞标准化制备指导体系，推进细胞治疗标准化进程，为患者谋福利、增生机，为国家试制度、试标准，为行业谋发展、拓空间；并在“重要任务”第七点明确指出：推进细胞治疗产品临床规范应用，在风险可控的条件下，优先支持自体、最小化操作、对尚无有效治疗手段且临床证明有效的细胞治疗技术转化应用。
该方案虽属地方规定，但也是全国范围内首次正式明确提出“风险分级、准入分类”管理模式试点改革，后续相关配套政策、法规的完善和落地执行尚待持续关注，但此改革方向的确立无疑是国内细胞治疗监管领域发展的重要里程碑。
（二）IIT及IST模式下对细胞产品“同质化”并轨管理问题
上文提及的IIT与IST“双标”管理争议问题，实现细胞制剂/细胞治疗产品的“同质化”、“同标准”管理，是学界对解决IIT发展困境及医疗技术监管路径下细胞治疗临床应用转化出路的较为普遍的呼声。“同样的细胞无论是作为药品还是技术用在患者身上，治疗同种疾病，都应满足同样的质量标准，都应符合原国家食品药品监督管理总局发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行，2017年第216号）的要求，不应出现双重标准，以保证患者安全和对患者的公平公正”，“双轨制管理的细胞治疗产品的质量要求应保持一致8” 。因此，IIT研究中体细胞环节监管空白“打补丁”，及IIT与IST两种研究模式下对细胞产品质量标准的技术及评价体系的并轨问题，我们相信会是细胞治疗监管体系发展方向所在。
我们同样注意到，在国家卫健委公布试行《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》后，湖南省药品监督管理局、湖南省卫生健康委员会、湖南省科学技术厅于2022年7月15日联合发布《关于加强细胞治疗产品临床研究管理的通知》（湘药监发〔2022〕19号），并对除干细胞外的其他体细胞的临床研究监管作出了突破性规定，原文表述如下：
开展干细胞产品临床研究应按照以下两种途径申报：一是按照原国家卫生计生委、原国家食品药品监管总局印发的《干细胞临床研究管理办法（试行）》（国卫科教发〔2015〕48号）要求，以医疗机构研究者发起的临床研究项目申请备案。经省卫生健康委、省药品监管局初审后报国家卫生健康委和国家药监局备案，备案后在项目备案机构按备案方案开展临床研究。二是按照《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）要求，以药品注册途径进行申报。向国家药监局申报临床试验批件，开展完整注册类临床试验研究。通过有效性和安全性技术审评后，获得国家药品注册批件，按治疗用生物制品上市使用。
开展各类体细胞产品临床研究，包括但不限于免疫细胞、组织细胞等，应按照药品注册管理途径申报。
各医疗机构不得将未经国家卫生健康委和国家药监局双备案的干细胞产品和未经国家药监局批准临床试验的细胞治疗产品用于临床研究。
究其文意，干细胞治疗仍保留IIT和IST研究双轨模式，而其他体细胞治疗，仅执行IST单轨管理，即纯卫健委单轨监管下的干细胞以外的体细胞IIT研究大门被关闭，属“此路不通”。足见湖南省药监局及卫健委对体细胞IIT研究时弊的重拳出击。事实上，已有研究者明确提出“应当尽快通过试点总结出一套可普遍推广的IIT管理要求，并且借鉴药监局临床试验数据核查的经验，开展IIT的质量监督检查，提升医疗机构及研究者对IIT的重视程度。对于没有管理能力的医疗卫生机构和研究者，可以限制其开展用于支持新药研发的IIT9”，在对IIT研究用于支持新药研发提高门槛、强化风险管控的思路上，与前述湖南省三部门联合通知的意旨趋同。
（三）IIT领域合规思考
我们理解，细胞治疗的法律监管体系完善是需要基于理论和实践相结合的循序渐进的过程，而上引地方性规定的领先试点和规则突破，可为细胞治疗产业参与者的行为活动提供合规指引思路。
针对IIT研究，相关参与方，包括医疗机构、研究者、提供资助的药企或其他合作单位，应充分认识并有效评估IIT研究的合规风险，以国家层面细胞治疗现行法律监管要求为准绳，厘清所属地区地方主管部门的特殊监管规定（如有），建议在资质准入、产品质量、伦理审查、研究管理等环节对标药品管理体系IST研究各项标准和要求，尽最大限度降低IIT违规操作风险及受试者安全风险。
注释：
1.《细胞和基因治疗产品监管科学研究进展和展望》，国家药品监督管理局药品审评中心高建超，韦薇，张旻，高晨燕，载于《中国新药杂志》2022年第31卷第2期，P105.
2.同上，P106.
3.《药品监管科学研究之基因和细胞治疗产品Ⅱ：我国监管体系的完善建议》，赵晓宇等，载于《中国药事》2021年5月第35卷第5期，P520.
4.《医学科技伦理治理监管策略和实施重点》，北京协和医院关健，载于《中国医学伦理学》2022年6月第35卷第6期，P592.
5.《发展监管科学，促进细胞治疗产品和技术应用科学规范发展》，刘昌孝，闫凤，曹彩，载于《药品评价研究》第42卷第11期，2019年11月，P2128、P2130.
6.《药品监管科学研究之基因和细胞治疗产品Ⅰ：我国监管体系的问卷调研及结果分析》，杨建红等，载于《中国药事》2021年5月第35卷第5期，P505.
7.同1，P514.
8.同3，P520.
9.《研究者发起的临床研究用于支持新药研发面临的挑战》，白桦，张抒扬，载于《中国肺癌杂志》2022年7月第2 5卷第7期，P514.
