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新规解读丨浅谈《体细胞临床研究工作指引（试行）》的理解与适用
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文章导读
2023年8月18日，中国医药生物技术协会（以下简称“中生协”）受国家卫健委科教司委托，发布《体细胞临床研究工作指引（试行）》（以下简称“体细胞工作指引”或“新规”），这是继2021年9月国家卫健委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》明确“非产品研制的体细胞临床研究参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》管理”基调后，形成的首个专门针对体细胞临床研究的普适性规范性文件。我们理解，针对体细胞IIT领域常被诟病的监管规则不明及双轨制下IIT与IST双标管理等备受关注问题，《体细胞工作指引》提供了比较明确的解答。
《体细胞工作指引》从征求意见到正式发布广受业界关注，本文，张振祖律师、何艳玲律师拟就研究探讨的新规理解与适用的重点问题予以粗浅分享。
文章关键词：细胞治疗、体细胞IIT、干细胞IIT、双轨制、体细胞临床转化应用
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一、关于《体细胞工作指引》适用范围的理解
《体细胞工作指引》第一条明确规定其“适用于由医疗机构的研究者发起的、非药品注册为目的的体细胞临床研究”，即体细胞IIT，故涉及《体细胞工作指引》适用范围的界定，实际可归结为对“体细胞”外延的理解把握，即干细胞IIT是否适用问题。尽管“体细胞的科学定义包括干细胞”1，但就《体细胞工作指引》适用范围而言，我们理解答案为否，具体考虑如下：
第一，不论是中生协通知行文，亦或《体细胞工作指引》内容本身，都多次提及“参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》”（以下简称“干细胞管理办法”），从规范性文件立法技术层面理解，《体细胞工作指引》与《干细胞管理办法》调整对象及适用范围并不重合。
第二，《体细胞工作指引》开示“体细胞临床研究是指利用人自体或异体的成熟/功能分化细胞”，而干细胞是一类具有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞2，“是一类具有自我复制和多分化潜能的细胞，即干细胞保持未定向分化状态和具有增殖能力，在合适的条件或给予合适的信号，可以分化为许多不同类型的具有特征性形态、特异分子标志和特殊功能的成熟细胞”3。因此，我们倾向认为保持未定向分化状态的干细胞不属于新规指向的“成熟”或已完成“功能分化”的细胞类型，《体细胞工作指引》并不适用于干细胞临床研究。
第三，就实操而言，体细胞临床研究与干细胞临床研究实施登记备案、技术监督所依托的“国家医学研究登记备案信息系统”（http://114.255.48.20，以下简称“信息系统”）实际亦区分 “干细胞”和“体细胞”不同选项及操作路径（具体可参见国家卫健委科教司发布的《国家医学研究登记备案信息系统操作及填报注意事项》，以下简称“使用指南”）。
就此《体细胞工作指引》适用范围问题，我们电话咨询中生协，得到的回复亦是新规不适用于干细胞临床研究。
二、关于体细胞IIT新规下若干监管规则重点问题的理解
（一）“双备案”规则的适用
相较于《干细胞管理办法》直接规定干细胞临床研究机构及干细胞临床研究项目执行“双备案”规则，《体细胞工作指引》在体细胞临床研究机构资质备案问题上，表面上并无直接对应规定，而是通过第三条第（一）款列示开展体细胞临床研究的医疗机构资质准入条件，及通过附件1《体细胞临床研究机构有关材料》明确需要在信息系统上传材料的要求。
根据信息系统使用指南，首次开展干细胞/体细胞临床研究项目备案的医疗机构需同时提交医疗机构备案材料，因此，我们理解，体细胞临床研究与干细胞临床研究实际适用相同的“双备案”规则。此外，我们了解到，在新规发布之前，体细胞临床研究项目实际已通过信息系统进行备案操作，新规发布后，将匹配最新要求调整系统操作中涉及资料提交设置，但总体备案流程不变。
（二）关于体细胞临床研究项目备案流程
自信息系统于2019年底正式投入使用后，干细胞IIT项目备案取消纸质提交流程，根据信息系统使用指南，项目备案完整流程为提交申请→机构学术→机构伦理→机构审核→省学术→省伦理→干细胞专家委→国家卫健委→备案完成（附完整流程图）。体细胞临床研究项目备案参照干细胞临床研究项目备案管理，二者适用相同流程。
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（三）关于GMP、GCP体系适用
与《干细胞管理办法》在细胞制剂制备质量管理及临床试验质量管理要求标准上保持一致，《体细胞工作指引》亦明确了“主要研究人员经过药物临床试验质量管理规范（GCP）培训，并获得相应资质”以及“临床研究使用的体细胞制剂，其制备应当遵循《药品生产质量管理规范》（GMP）的相关基本原则和要求，生产工艺相对稳定且质量可控”。抛开对新规实操层面可能面临的疑虑和挑战，仅就规则本身而言，双轨管理体制下IIT与IST实现“同质化”、“同标准”管理，更有利于细胞治疗产业高质量发展。
（四）关于体细胞IIT数据用于药品注册的理解
《干细胞管理办法》第53条明确规定，依据本办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。不同于《干细胞管理办法》由原国家卫计委及原国家食药监联合发布共同负责解释，《体细胞工作指引》由国家卫健委单侧组织起草及委托发布，新规并未出现关于体细胞IIT数据是否可用于药品注册的规定，我们理解符合行政主管部门之间的职权划分。从有利于体细胞IIT与干细胞IIT同质化、同标准管理的角度出发，我们倾向认为体细胞IIT数据应用转化的大门并非绝对关闭，当然，最终执行口径把握，有待药监部门官方意见明晰。
（五）关于利益冲突管理的理解
利益冲突管理具体规则首次在细胞治疗领域引入，是《体细胞工作指引》的一大亮点，新规对利益冲突的类型与界定，利益冲突审查识别机制、回避机制及信息披露机制等管理程序的适用等均有较为详细规定，本文不再赘引。我们理解，强化利益冲突管理，是临床研究机构人体研究受试者保护体系（HRPP）建设的重要环节，同时也是加强临床研究领域的反腐败、反贿赂监管的必然要求。
（六）关于中生协职能职责的理解
中生协在其发文通知中明确指出，“受国家卫生健康委科教司委托，我会现发布《体细胞临床研究工作指引（试行）》，并将承担体细胞临床研究审核和日常管理工作”。经电话咨询相关主管部门，我们了解到，中生协的审核职能主要体现在国家体细胞专家委审核环节，主要承担形式审核及组织专家审核职责。我们同时注意到，《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（征求意见稿）有涉及组织细胞治疗专家委评估的时限的规定，但新规中没有涉及类似规则，我们向相关主管部门电话咨询所得到的回复，也是目前信息系统对专家委审核未有时限设定。
三、关于体细胞临床应用转化的思考
（一）新规与《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（征求意见稿）的关系
2019年3月29日，国家卫健委办公厅发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》（以下简称“征求意见稿”），其中涉及对临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经备案后允许在相关医疗机构进入转化应用的相关规则。尽管卫健委对该征求意见稿的解读中明确指出“国家卫生健康委对细胞治疗转化应用项目进行目录管理，与产业化前景明显的细胞治疗产品错位发展，由企业主导研发的体细胞治疗产品应当按照药品管理有关规定向国家药品监管部门申报注册上市”，但不论是基于对“魏则西事件”及更早以前的细胞临床应用乱象重现的担忧，或是基于对新兴细胞治疗药物研发行业冲击的顾虑等来自业界的种种负面声音，该征求意见稿公布后很长一段时间里也未见后续。直到2023年5月9日，国家卫健委科教司发布《体细胞临床研究工作指引（征求意见稿）》及3个多月后新规正式发布，也引起了我们对于《体细胞工作指引》与2019年征求意见稿的关系的思考：
思考问题1：《体细胞工作指引》是否与2019年征求意见稿“一脉相承”，是否后者的正式发布版本？
思考问题2：后续是否还会出台专门针对体细胞临床转化应用的规范性文件？
针对上述两个问题，我们电话咨询相关部门，其中第1个问题的回答为“否”，而对于第2个问题，我们了解到目前尚未有提上日程安排。
（二）关于体细胞临床转化应用出路的思考
《体细胞工作指引》并未涉及任何关于临床转化的内容。我们理解，要问“双轨制”下体细胞临床转化应用之路在何方，当下恐怕确实难有明朗回答，重重困难和挑战之下，前景也不见得太乐观。但另一方面，我们倾向认为，随着基因与细胞治疗“风险分级、准入分类”监管试点落地实施和逐步推广，基于成熟试点经验及配套监管规则完善的前提下，也不排除细胞治疗临床应用转化（造血干细胞除外）紧闭的大门会有所变化调整的空间。
注释：
1.参见国家卫健委办公厅2019年3月29日发布的《〈体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）〉（征求意见稿）解读》原文。
2.参见《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》（2015.07.31生效）前言原文。
3.《干细胞相关名词及其分类》，沈丽，白云，李宓，李凌松，载于《科技术语研究》2003年第5卷第1期，P42.
